炒股交流平台 Nature | 无需忍饥挨饿，糖皮质激素也能“饿死”癌细胞

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撰文 |咸姐

激素受体阳性（HR+）约占所有乳腺癌病例的75%，其治疗主要依赖于以他莫昔芬（TMX）为代表的内分泌疗法。然而，患者常因原发性或获得性耐药导致治疗失败，肿瘤在长期内分泌抑制后仍可能进展。近年研究发现，周期性仅饮水禁食或模拟禁食饮食（FMD，一种低热量、低蛋白、低糖的纯素饮食方案，能够在不造成营养不良的前提下模拟禁食的代谢效应）不仅能增强多种肿瘤类型（包括乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌等）对化疗的敏感性，还能显著延缓HR+乳腺癌内分泌治疗的耐药发生【1,2】。然而，禁食与内分泌治疗协同增效的具体分子机制尚未阐明。此外，尽管饮食干预在理论上具有改善治疗效果的潜力，但长期联合饮食管理与数年持续药物治疗的临床实践存在显著差距，患者依从性面临巨大挑战。因此，阐明禁食增效的分子机制，并寻找能够模拟其益处、可替代严格饮食干预的药物策略，具有重要的临床转化价值。

近日，来自荷兰研究院的Wilbert Zwart团队在Nature上在线发表题为Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation的文章，探究了禁食增强TMX疗法（最常用内分泌疗法）疗效背后的生物学机制，旨在寻找能够在HR+乳腺癌患者身上模拟禁食或FMD有益作用的治疗策略，以期最终能够取代实际的禁食或FMD干预，从而为开发新型辅助治疗策略提供科学依据。

本文研究人员首先通过在移植了HR+乳腺癌细胞系MCF7的小鼠中进行体内实验，证实了周期性禁食与TMX联合应用能产生协同抗效应。为系统揭示禁食对肿瘤细胞生物学的影响，他们对收集的肿瘤样本进行了多组学分析，包括转录组、蛋白质组、免疫组化以及针对活跃的增强子/启动子标记H3K27ac和多种转录因子的染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析。

研究发现，与单独使用TMX或禁食的肿瘤相比，TMX联合禁食处理组的肿瘤表现出深刻的表观基因组重编程，禁食导致TMX治疗的肿瘤中大量的H3K27ac位点信号发生变化。通过对这些受禁食影响的H3K27ac位点与公共ChIP-seq数据库数据进行交叉分析发现，信号下降的位点富集了AP-1转录因子家族成员的结合，这些因子已知能促进乳腺癌生长；而信号增加的位点则富集了雌激素受体α（ERα），并表现出对糖皮质激素受体（GR）、孕激素受体（PR）和雄激素受体（AR）等其他类固醇激素受体（SHR）的强预测结合。这些SHR在ERα阳性乳腺癌中被认为是肿瘤抑制因子，而禁食如何影响其功能此前未知。

为了探讨这些SHR在禁食诱导的抗肿瘤效应中的作用，研究人员随后进行了免疫组化分析，发现禁食（无论单独还是联合TMX）能显著增强GR的核定位（这是其活化的典型标志），但对ERα和PR的表达量与定位无显著影响。同时，实验结果显示，禁食显著增强了GR和PR在染色质上的结合，禁食新增的H3K27ac增强子区域被GR和PR占据，而AP-1因子则未结合；而在那些活性下降的AP-1位点，AP-1的结合本身并未改变，但增强子功能丧失。这表明禁食在不影响AP-1结合的情况下，将其占据的位点从活跃表观状态切换为抑制状态。由于GR和PR的活化依赖于其配体，研究人员进一步检测了小鼠和临床患者（包含在两项临床试验中，接受了FMD）的激素水平。结果表明，禁食或FMD能显著提高小鼠循环中的皮质酮/孕酮以及患者血液中的皮质醇/孕酮水平。这种激素水平的升高可能驱动了肿瘤内GR和PR的激活。值得注意的是，重新补充禁食所降低的代谢因子（如胰岛素、IGF-1、瘦素）会抵消禁食带来的激素水平升高和肿瘤生长抑制效应。

进一步地，研究人员进行了RNA测序分析，发现在TMX联合禁食处理的MCF7异种移植瘤中，与细胞增殖相关的通路（如MYC和E2F靶标）受到显著抑制，这与观察到的肿瘤消退相符，同时营养传感器mTOR的活性也降低，这些结果得到了蛋白质组学分析的验证。此外，研究人员应用了一个泛癌GR活性基因特征集进行分析，证实TMX联合禁食显著提升了肿瘤中的GR转录活性（而单独TMX处理则降低了该活性）。值得注意的是，GR激活的关键抗肿瘤效应因子ZBTB16是上调最显著的GR特征基因之一，ChIP-seq数据则显示，禁食后GR和PR在ZBTB16基因位点的结合显著增加，并伴有活跃的增强子-启动子标记H3K27ac的富集。同样的，在临床样本中的验证也发现，FMD后，患者肿瘤中的GR转录活性同样显著增强，且GR活性与肿瘤增殖相关的标志性基因集（如E2F靶标和G2M检查点）呈显著负相关，PR的转录活性在患者样本中也相应增加。这些结果表明，禁食选择性地激活了GR和PR控制下的转录程序，这两种转录程序在HR+乳腺癌中具有肿瘤抑制功能。

最后，通过构建GR基因敲除的MCF7细胞及其小鼠异种移植瘤模型，研究人员发现敲除GR后，禁食与TMX联用所产生的协同抗肿瘤效应完全消失，证实了GR是禁食增效的关键介质。基于此，他们假设使用糖皮质激素药物可模拟禁食的益处。实验表明，在MCF7、T47D异种移植瘤以及HR+患者来源异种移植瘤模型中，地塞米松（一种GR激动剂）与TMX联用，能精确模拟并重现“禁食+TMX”方案的强大抗肿瘤活性，且停药后仍能延迟肿瘤再生长，同时地塞米松还减轻了TMX引起的子宫增生副作用。在免疫健全的小鼠乳腺癌模型中，地塞米松联合TMX同样能显著抑制肿瘤生长并延长生存期，且未引起免疫系统的剧烈失衡，仅在部分髓系细胞中观察到PD-L1表达下调（这可能有利于抗肿瘤免疫）。此外，地塞米松也部分重现了禁食对某些循环因子（如降低IGF1）的影响。这些结果表明，GR的激活是禁食增强内分泌治疗疗效的核心机制，而外源性给予GR激动剂（如地塞米松）能够在多种临床前模型中很好地模拟禁食的增效作用，且不会引发严重的免疫抑制，这为将糖皮质激素作为替代禁食的辅助治疗策略提供了坚实的实验依据。

综上所述，本研究证明禁食通过提高体内皮质醇（或皮质酮）和孕酮的水平，选择性地激活了GR和PR的遗传调控程序，从而提升了乳腺癌内分泌治疗的效果（图1）。研究结果确立了GR激动剂（如地塞米松）作为一种在HR+乳腺癌的治疗中能够模拟禁食有益效应、增强内分泌治疗疗效的治疗策略，从而将糖皮质激素的给药定位为一种新型治疗手段，成功用临床上已获批准且安全的治疗药物替代了饮食限制的必要性。